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编者按：

临床治愈仍是当前慢乙肝患者抗病毒治疗的主要终点。近期，聚乙二醇干扰素α-2b（PEG IFNα-2b）获批全球首个HBsAg持续清除新适应症，其III期临床数据显示临床治愈率达31.4%，奠定了免疫调节治疗在慢乙肝临床治愈中的核心地位。更多优化治疗方案也在不断探索中。免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）因其逆转T细胞耗竭的潜力备受关注，但其安全性和长期疗效证据有限。

近期，重庆医科大学附属第二医院感染病科任红教授团队在Gut上发表的一项前瞻性研究，系统性评估了信迪利单抗（PD-1抗体）联合核苷（酸）类似物（NAs）在病毒抑制慢乙肝患者中的疗效与安全性。结果显示，在HBsAg 100 - 600 IU/mL的人群中，与NAs单药治疗相比，联合方案可降低HBsAg水平并增强HBV特异性T细胞应答，但仅有6.1%的患者获得HBsAg清除。

研究方法

研究纳入121例NAs经治、病毒抑制（HBV DNA < 20 IU/mL）、HBeAg阴性且HBsAg 100 - 600 IU/mL的慢乙肝患者，随机分为NAs单药组（n = 62，36周NAs单药治疗）和NAs + PD-1抗体联合组（n = 59，在NAs基础上接受每3周100 mg信迪利单抗[标准剂量50%]静脉注射，持续24周后转为NA单药治疗12周）。主要终点包括安全性、HBsAg水平变化情况及免疫应答特征。

患者基线

入组患者平均年龄47岁，男性占比78.5%，基线HBsAg水平为2.38 log

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 IU/mL，两组基线特征均衡（p > 0.05），但联合组ALT较高（31.7 vs 25.5 U/L, p = 0.042）。所有患者均接受过≥ 6个月NA治疗且无肝硬化或恶性肿瘤病史。联合治疗组中8例患者因不良事件（AE）退出（如甲状腺功能异常、口腔黏膜炎），2例自愿退出。最终49例完成36周随访。经倾向评分匹配（PSM）后，两组各49例患者基线特征相当。

患者基线特征

研究结果

01、相较于NAs单药组，联合治疗组显著降低HBsAg水平

24周时，联合治疗组在HBsAg降幅显著优于单药组（-0.720 vs -0.034 log

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IU/mL, p < 0.001），3例患者（6.1%）获得HBsAg清除，而单药组没有患者获得HBsAg清除（p = 0.166）。动态分析显示，HBsAg下降主要集中于治疗前12周（降幅-0.706 log

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, p < 0.001），后续12周趋于平稳，停药后无反弹。PSM后结果一致。

HBsAg的动态变化 (A) NAs组与联合组基线至各时间点的血清HBsAg水平变化；(B) 同组内各时间点HBsAg水平的比较； (C) NAs组与联合组三个时间段（0–12周、12–24周、24–36周）HBsAg降幅的对比； (D) 联合组 和(E)NA组各患者HBsAg随时间的动态变化

02、联合治疗显著增强HBV特异性T细胞应答

PD-1受体占有率监测显示，联合治疗组PD-1受体占有率持续> 90%，停药后在第36周维持82.8%，表明半剂量的信迪利单抗可有效且持续阻断PD-1/PD-L1通路；T细胞免疫表型分析揭示，联合治疗组在治疗期间呈现特征性免疫重塑，表现为CD8

+

 T细胞频率显著增加（p < 0.05），激活标志物CD38表达上调。HBV特异性IFN-γ斑点（ELISPOT）显著增加（HBsAg/HBpol/HBx/HBeAg-HBcAg特异性T细胞均p < 0.05）；HBsAg特异性B细胞频率总体稳定，但停药后静息记忆B细胞（rMBCs）减少（p < 0.01）。提示T细胞介导的免疫清除可能是联合治疗发挥作用的关键途径。

PD-1抗体治疗增强T细胞应答 (A) 联合组的T细胞的PD-1受体占有率；(B)0-36周CD4

+

与CD8

+ 

T细胞频率及其激活标志物CD38/HLA-DR表达动态（周0至36）； (C) 0-36周Th1/Th2及CD40L

+ 

Tfh细胞频率变化； (D) HBV特异性T细胞IFN-γ斑点数（ELISPOT检测）；(E)0 - 36周HBsAg特异性B细胞及其亚群频率

03、ALT升高和HBsAg特异性T细胞应答增强是HBsAg下降的独立预测因素

多因素回归分析表明，ALT升高（β = 0.493, p = 0.006）和HBsAg特异性T细胞应答增强（β = 0.409, p = 0.016）是HBsAg下降的独立预测因素。亚组分析验证了上述发现。在NA + αPD-1组中，ALT升高患者（n = 26）的HBsAg降幅在各时间点均显著大于ALT未升高患者（n = 23）（p < 0.01）。HBsAg特异性IFN-γ斑点数0 - 12周倍数变化> 1.5的患者（n = 26），其HBsAg降低幅度显著大于变化≤ 1.5的患者（n = 22）（p < 0.05）。

对3例实现HBsAg清除患者的个体动态分析均显示早期ALT升高（3 - 6周）及持续性HBsAg特异性T细胞应答增强。

PD-1抗体治疗后HBsAg下降的预测因素分析

04、联合治疗方案总体耐受性良好

联合治疗组中，88.1%（52/59）患者报告至少一例不良事件（AE），其中93.6%为1 - 2级，8.5%（5/59）发生3级AE（均为ALT/AST升高）。常见AE包括ALT升高（52.5%）、AST升高（35.6%）及甲状腺功能异常（15.3%），均通过停药或对症处理缓解，无治疗相关死亡。ALT/AST升高集中于治疗3 - 9周，12周后逐渐恢复正常。

联合治疗组的不良事件发生情况

肝霖君有话说：

本研究证实了有限疗程的PD-1抗体联合NAs治疗可安全诱导基线HBsAg 100 - 600 IU/mL慢乙肝患者的HBsAg水平下降，6.1%（3/49）患者获得HBsAg清除。其机制可能与PD-1阻断后快速激活HBV特异性T细胞（尤其是HBsAg特异性亚群）有关，HBsAg特异性B细胞频率保持稳定提示T细胞介导的免疫清除起主导作用。

值得注意的是，研究结果显示HBsAg的下降集中于前12周，12周后继续治疗未带来额外获益。此外，研究中仅6.1%（3/49）的患者实现HBsAg清除，显著低于目前聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗的HBsAg清除率，且缺乏停止所有药物后的长期随访数据，临床治愈率仍不明确。未来也需进一步探索最佳治疗人群，优化联合治疗策略来进一步扩大治愈人群。

参考文献：

He T, Chen M, Liu M, et al. Twenty-four-week anti-PD-1 antibody regimen promoted HBsAg reduction and concurrently enhanced HBV-specific T cell responses in patients with chronic hepatitis B[J]. Gut, 2025.