编者按：持续的HBV病毒复制和肝脏炎症加剧肝纤维化进展，并可能进展为肝硬化和肝癌。肝纤维化治疗目前最重要的是病因治疗。有效抑制和清除HBV可减轻肝脏持续损伤，从而促进纤维化肝组织的修复。现有的乙肝抗病毒治疗药物主要是核苷（酸）类似物（NAs）和聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）。长期NAs治疗虽可为部分乙肝肝纤维化患者带来组织学获益，但仍有较大一部分患者发生肝纤维化进展，而PEG IFNα可能是改善肝组织学的更优选择。

近期，徐州医科大学附属医院潘修成教授联合深圳市第三人民医院李国军教授团队在BMC Gastroenterology上发表的一项多中心、回顾性研究表明：NAs经治的乙肝肝纤维化患者经PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率为17.6%，且停药后24周有46.4%的患者出现肝纤维化改善，30.4%保持稳定；治疗24周时的γ-谷氨酰转肽酶-血小板比值（GPR）可预测肝纤维化进展。

研究方法

研究纳入102例NA治疗≥ 1年且HBV DNA < 20 IU/mL的乙肝肝纤维化或代偿期肝硬化患者。患者均接受48周的PEG IFNα联合治疗及24周随访。主要结局指标为治疗结束后24周的肝纤维化程度，次要结局指标包括HBsAg清除/血清学转换和HBeAg清除/血清学转换。

肝纤维化程度通过肝活检、肝脏瞬时弹性成像（TE）和影像学（超声/MRI）进行综合评估。治疗前后肝纤维化变化的评估标准如下：

患者基线特征

纳入102例NAs经治的乙肝肝纤维化或代偿期肝硬化患者，中位年龄42岁，80.4%为男性，34.3%为HBeAg阳性，65.7%为HBeAg阴性。

研究结果

01

乙肝肝纤维化患者经PEG IFNα治疗48周的HBsAg清除率为17.6%，且停药后24周有46.4%的患者出现肝纤维化改善，30.4%保持稳定

PEG IFNα 治疗结束时，17.6%（18例）的患者获得HBsAg清除，其中15例基线时为HBeAg阴性，3例为HBeAg阳性。3例HBeAg阳性的患者均在完成PEG IFNα治疗前获得了HBeAg血清学转换。

治疗结束时HBsAg水平较基线平均下降1177.3 IU/mL。在HBeAg阳性患者中，65.7%（23/35）在治疗结束后获得HBeAg清除。

治疗结束后24周时，69例患者接受配对纤维化评估：46.4%（32例）改善，30.4%（21例）保持稳定，23.2%（16例）进展。

患者的基线特征及PEG IFNα治疗期间的变化

02

PEG IFNα治疗期间出现纤维化进展的患者肝功能指标更高、血常规指标更低

将16例纤维化进展患者与53例无进展患者的临床指标进行对比。两组患者的基线特征无显著差异。

在PEG IFNα治疗12周时，进展组的ALT（70.0 vs. 45.0；P = 0.033）、AST（61.0 vs. 43.0；P = 0.045）和 GGT（80.0 vs 51.0；P = 0.044）水平均显著高于无进展组。

在治疗24周时，进展组的AST（56.0 vs. 38.0；P = 0.006）和 GGT 水平（99.5 vs. 50.0；P = 0.001）仍显著高于无进展组。

在治疗24周和48周时，进展组的血小板（PLT）、白细胞（WBC）和中性粒细胞（NE）计数均低于无进展组。

在PEG IFNα治疗过程中，两组的HBsAg水平与HBeAg阴性患者比例无显著差异；治疗终点时，两组的HBsAg清除率和HBeAg清除率亦无统计学差异。

有纤维化进展患者与无进展患者在基线和PEG IFNα治疗12周的临床特征（截取部分数据）

有纤维化进展患者与无进展患者在PEG IFNα治疗24周和48周的临床特征

有纤维化进展患者与无进展患者在PEG IFNα治疗期间

ALT（a）、AST（b）、GGT（c）和PLT（d）的变化

03

PEG IFNα治疗24周时的GPR值可预测患者肝纤维化进展

为识别纤维化进展的早期预测因子，建立了经过Bootstrap内部验证的惩罚逻辑回归模型，最终确定了治疗24周时的γ-谷氨酰转肽酶-血小板比值（GPR）为肝纤维化进展的最佳预测因素（乐观修正AUC = 0.805）。

GPR最佳cut-off值为0.234（Youden指数），灵敏度为75%，特异度为83%。Bootstrap 95%置信区间：[0.143，0.333]。

肝纤维化进展的预测模型

治疗24周GPR模型的ROC曲线

肝霖君有话说

本研究证实，NAs经治的乙肝肝纤维化或代偿期肝硬化患者可通过基于PEG IFNα的治疗获得HBsAg清除与肝纤维化改善的双重获益，HBsAg清除率近20%，近50%的患者出现肝纤维化逆转，30%以上的患者保持稳定。但由于本研究队列中肝硬化患者比例较高，且采用了多种肝纤维化评估方式，可能引入测量误差，导致纤维化进展患者的比例较高。因此，建议有条件的单位采用金标准肝穿刺活检，可更准确地反映患者的肝组织学变化情况。对于代偿期肝硬化患者，也应提高肝组织学监测频率。同时，GPR的应用有助于识别在积极治疗下仍存在疾病进展风险的患者，为制定更精准的个体化治疗和监测策略提供依据。未来仍需通过前瞻性、大样本队列研究，采用统一的肝纤维化评估工具并进行长期随访，以进一步验证本研究结论。

参考文献：

Li L, Li H, Zhao Y, et al. The ratio of GGT to PLT indices is a predictive factor for the progression of liver fibrosis in NA-treated chronic hepatitis B patients with advanced fibrosis plus PEG-IFN α-2a therapy: a case-control study[J]. BMC Gastroenterol, 2025.