编者按：追求慢乙肝的“临床治愈”是医患共同的目标，HBsAg清除是实现临床治愈的关键标志。目前，大量研究已证实聚乙二醇干扰素α（Peg IFNα）与核苷（酸）类似物（NAs）的联合治疗方案是有效推动慢乙肝患者HBsAg清除，乃至获得临床治愈的重要策略。

近期，蚌埠医科大学第一附属医院的刘传苗教授团队在BMC Infectious Diseases发表了一项多中心回顾性研究，研究显示：Peg IFNα-2b联合艾米替诺福韦（TMF）方案可有效治疗慢乙肝，持续显著降低HBsAg水平。基线HBsAg水平及24周时HBsAg下降幅度是预测HBsAg清除的有力指标，为个体化治疗和精准决策提供了关键依据。

研究方法

研究回顾性纳入了接受Peg IFNα-2b联合TMF治疗48周的慢乙肝患者。主要评估指标为血清学应答（SR，定义为HBsAg清除，伴或不伴血清学转换）。患者按既往是否接受抗病毒治疗分为初治组与经治组；根据治疗48周后是否实现SR，进一步分为SR组与非SR组（NSR）。通过多因素回归和受试者工作特征曲线（ROC）分析，探讨HBsAg清除的预测因素。

研究结果

01、患者特征

研究最终纳入77名联合治疗的慢乙肝患者。所有患者均接受了至少24周的治疗，其中59名患者完成了48周的治疗。共有26%（20名）患者实现了血清学应答。基线HBsAg水平< 1000 IU/mL的占比64.9%， HBsAg水平< 100 IU/mL的占比为28.57%。

02、不同随访时间点患者的HBsAg水平较基线均显著降低

与基线水平相比，HBsAg水平在第24、36和48周分别显著降低了1.61 log

10

 IU/mL、1.44 log

10

 IU/mL和0.27 log

10

 IU/mL（p均< 0.001）。在第36周和第48周，HBsAg水平均显著低于第12周时的水平（p均< 0.05）。与第24周相比，第48周的HBsAg水平也观察到显著下降（p = 0.004）。

在基线HBeAg阳性的14例患者中，3例在第48周实现HBeAg清除。任何时间点均未观察到HBeAg水平的显著变化（p均> 0.05）。与第12周相比，第24周（p = 0.009）、第36周（p < 0.001）和第48周（p < 0.001）的HBsAg较基线降幅均显著更大。第48周的降幅也显著大于第24周（p < 0.001）和第36周（p = 0.019）。此外，在第12、24、36和48周时，HBV DNA检测不到的患者比例均较基线显著升高（p均< 0.001），并且第48周时HBV DNA检测不到的患者比例可达94.7%。

图1. 慢乙肝患者Peg IFNα-2b与TMF联合治疗期间的血清学应答动态。（A-B）治疗第12、24、36和48周时的血清HBsAg（A）与HBeAg（B）水平。（C-D）从基线至第12、24、36和48周HBsAg（C）与HBeAg（D）的变化情况。（E）各时间点HBV DNA检测不到的患者比例。

03、SR组和NSR组HBsAg水平持续下降，且SR组显著低于NSR组

从基线至治疗第48周，SR组的HBsAg水平始终显著低于NSR组（p均< 0.001）。在SR组中，HBsAg水平从基线的1.65 log

10

 IU/mL显著下降至第12周的0.92 log

10

 IU/mL（p = 0.020）、第24周的-0.50 log

10

 IU/mL（p < 0.001）、第36周的-1.52 log

10

 IU/mL（p < 0.001）以及第48周的-2.00 log

10

 IU/mL（p < 0.001）。

NSR组的HBsAg水平从基线的2.92 log

10

 IU/mL下降至第24周的2.49 log

10

 IU/mL（p = 0.031）、第36周的2.31 log₁₀ IU/mL（p = 0.008）以及第48周的1.67 log

10

 IU/mL（p < 0.001）。在SR组与NSR组中，从第12周至第36周及第48周，HBsAg水平均持续下降（p均< 0.05）。

图2.血清学应答组（SR）与非应答组（NSR）治疗48周期间HBsAg的动态变化。

04、基线HBsAg水平及24周时HBsAg下降幅度是HBsAg清除的独立预测因子

多因素分析表明，较低的基线HBsAg水平（OR = 4.609, p =0.003）和治疗24周时HBsAg较大幅度下降（OR = 3.237, p = 0.006）是HBsAg清除的独立预测因素。

表1. Peg IFNα-2b联合TMF治疗慢乙肝患者

HBsAg清除的预测因素多因素分析

预测效能分析显示，在血清学应答方面，基线HBsAg水平的曲线下面积（AUC）为0.856，基线至第24周HBsAg下降程度的AUC为0.821，两者具有可比性（与基线相比，p = 0.677）。将基线HBsAg水平与第24周的下降幅度联合的AUC为0.908，该值高于任一预测因素单独使用时的AUC，但并不显著（p均> 0.05）。

图3. ROC曲线与校准曲线。（A）基线HBsAg水平、HBsAg下降幅度及其联合指标预测SR的ROC曲线。（B）基线HBsAg、HBsAg下降幅度及联合模型的预测概率与实际概率比较的校准曲线。

05、初治患者和经治患者治疗期间HBsAg水平均呈现下降趋势

初治患者和经治患者经联合治疗的HBsAg水平均呈现持续下降趋势，且二者累积HBsAg清除率分别为25%和26.7%。

图4. 初治组和经治组在48周治疗期间血清HBsAg动态变化

肝霖君有话说：

乙肝治疗的核心策略在于病毒靶点药物联合免疫靶点药物。现阶段NAs联合Peg IFNα是推荐的有效临床治愈方案。基于Peg IFNα的联合治疗可助力慢乙肝患者实现HBsAg清除，进而获得临床治愈。此研究再次证实，Peg IFNα-2b与NAs联合方案能有效降低慢乙肝患者HBsAg水平。此外，探索HBsAg清除的预测因素是提升慢乙肝临床治愈率的重要环节，有助于构建精准治疗策略并指导临床实践。此研究发现，基线HBsAg水平及24周时HBsAg下降幅度是慢乙肝患者HBsAg清除的显著预测因素。这有助于临床医生早期识别更可能从该方案中获益的优势患者，实现更精准的治疗决策。总而言之，基于Peg IFNα-2b的联合治疗方案可有效促进慢乙肝患者的治疗应答，助力更多患者迈向临床治愈这一理想终点。未来应进一步探索和优化此类联合治疗策略，为慢乙肝患者带来更多治愈希望。

参考文献：

Zhao W, Li LC, Liu SH, et al. Efficacy and safety of PEG-IFN α-2b and tenofovir amibufenamide in combination therapy for chronic hepatitis B [J]. BMC Infect Dis. 2025;26(1):127.