编者按

HBV感染是全球重大公共卫生问题，可能进展至肝硬化、肝癌等终末期肝病。实现临床治愈是目前慢乙肝患者的理想治疗终点，HBsAg清除是其关键指标，多项研究证实慢乙肝患者基于聚乙二醇干扰素α（PegIFNα）治疗可提高HBsAg清除率，并且持久性更佳。大量研究发现，慢乙肝患者获得HBsAg清除后，远期不良结局的发生风险显著降低。

近期，来自首都医科大学附属北京地坛医院的李明慧教授、谢尧教授、易为教授团队，及首都儿科研究所的赵林清研究员团队联合在Virologica Sinica发表成果，研究显示：PegIFNα治疗获得HBsAg清除且停药的慢乙肝患者，长期随访的肝脏不良事件的发生率极低，并且肝纤维化显著改善，肝硬化的患者比例显著降低。基线年龄较大和肝硬化是发生肝脏不良事件的主要危险因素。

研究方法

这项真实世界、回顾性研究纳入2008 - 2023年在首都医科大学附属北京地坛医院进行长期停药随访的慢乙肝患者。纳入标准：1）接受PegIFNα治疗实现HBsAg清除（HBsAg ≤ 0.05 IU/mL）、HBV DNA和HBeAg阴性；2）HBsAg清除后随访时间≥ 48周；3）年龄为18 - 65岁。

主要评价指标为随访期间肝脏不良事件的发生率及影响因素，次要评价指标为肝纤维化、肝硬化、肝功能指标的改善。基线定义为HBsAg清除及PegIFNα停药的时间，终点为首次发生肝脏不良事件或最后一次随访的时间。

患者特征

最终纳入456例慢乙肝患者，中位随访时间为70（11 - 173）个月，HBsAg清除和PegIFNα停药的中位年龄为39（33 - 45）岁。在本研究中，肝脏不良事件为肝癌和腹水，发生肝脏不良事件的患者（A组）年龄显著大于未发生肝脏不良事件的患者（B组）（48 vs. 39岁, P = 0.002）。采用APRI评估肝纤维化和肝硬化，基线时，A组APRI ≥ 2的患者比例显著高于B组（40% vs. 4.93%, P = 0.001），而其他肝功能指标ALT、AST、ALB、HGB、PLT均无显著差异。总体HBsAb阳性率为81.80%，A组高于B组，但无显著差异（90.00% vs. 81.61%, P = 0.791）。

表1：基线特征

研究结果

01长期随访中，PegIFNα治疗获得HBsAg清除且停药的慢乙肝患者的肝组织学显著改善

随访结束时，慢乙肝患者的ALT、AST水平显著低于基线（20.50 vs. 31.55 U/L, 19.90 vs. 27.75 U/L; P均< 0.001），HGB、PLT、ALB水平显著高于基线（153 vs. 140 g/L, 204 × 10

9

 vs. 138 × 10

9

 /L, 47.2 vs. 46.5 g/L; P均< 0.001），ALT、AST、HGB、PLT异常率显著低于基线（59.87% vs. 31.14%, 23.25% vs. 4.61%, 12.28% vs. 3.95%, 33.11% vs. 6.58%; P均 < 0.001），而ALB异常率无显著差异

表2：基线和随访结束时，慢乙肝患者的

肝功能相关指标比较

相比基线，随访结束时慢乙肝患者的APRI评分显著改善（0.53 vs. 0.25, P < 0.001），肝硬化（APRI ≥ 2）的患者比例从5.70%（26例）显著降低至0.88%（4例, P < 0.001）。基线时有430例非肝硬化（APRI< 2）患者，随访结束时没有患者进展为肝硬化。

图1：基线和随访结束时肝功能异常的患者比例

02长期随访中，HBsAg清除且停药的慢乙肝患者发生肝脏不良事件的风险极低

中位随访70个月期间，10例患者发生肝脏不良事件（A组），446例患者未发生肝脏不良事件（B组），随着随访时间的延长，肝脏不良事件的发生率逐渐增加。总体肝脏不良事件的发生率为2.30%，其中肝癌和腹水的发生率分别为1.76%和0.55%。

图2：随访期间慢乙肝患者（A）总体肝脏不良事件、（B）肝癌、（C）腹水的累积发生率

03年龄较大和肝硬化是慢乙肝患者发生肝脏不良事件的危险因素

多因素Cox回归分析发现，基线年龄（HR = 1.075, 95%CI 1.028 - 1.125, P = 0.002）和肝硬化（HR = 41.393, 95%CI 4.773 - 358.958, P < 0.001）是肝脏不良事件的独立危险因素。

表3：单因素和多因素Cox回归分析

肝脏不良事件的影响因素

受试者工作特征（ROC）曲线分析表明，年龄预测肝癌的阈值为42.5岁（敏感性0.90，特异性0.67，Youden指数0.557，AUC为0.782）。Kaplan Meier生存曲线分析显示，年龄≥ 42.5岁组的总体肝脏不良事件、肝癌和腹水的发生率均显著更高（HR = 17.037, P < 0.001; HR = 125.05, P = 0.009; HR = 10.064, P = 0.012），肝硬化组的总体肝脏不良事件、腹水的发生率显著更高（HR = 7.970, P < 0.001; HR = 10.058, P < 0.001），而肝硬化组与非肝硬化组的肝癌发生率无显著差异（HR=5.332, P = 0.104）。

图3：不同年龄组（A）、是否存在肝硬化组（B）的肝脏不良事件发生率

肝霖君有话说

本研究通过长期随访证实，经PegIFNα治疗获得HBsAg清除且停药的慢乙肝患者，其远期肝脏不良事件（包括肝癌和腹水）的发生率极低，并且多项肝功能指标显著改善，进一步支持HBsAg清除对于改善慢乙肝患者预后的重要性。多项研究也表明，基于PegIFNα的治疗策略有助于慢乙肝患者获得更高的临床治愈率、显著降低肝癌发生风险。在本研究中，基线年龄≥42.5岁的慢乙肝患者更容易发生肝脏不良事件，既往研究也发现年龄是慢乙肝患者预后的重要因素，50岁前获得HBsAg清除的慢乙肝患者预后更好。因此，慢乙肝患者应积极采取合理的抗病毒治疗方案，尽早实现HBsAg清除，有效改善远期结局。

参考文献：

Deng W, Hao HX, Zhang ZY, et al. Clinical outcomes after HBsAg clearance in chronic hepatitis B patients treated with Peg-IFN α: A study with an 11- to 173-month follow-up [J]. Virol Sin, 2025, S1995-820X(25)00092-6.