当疾病将人群“压缩”至小众，每个患者的生命价值与生存尊严，更应成为医学研究的出发点。

血友病是一种因身体缺乏凝血因子，导致轻微受伤就会出血不止的罕见遗传病。在我国，血友病的患病率约为2.73/10万，所有血友病患者中，血友病B约占15%~20%【1】。血友病B（Hemophilia B），源于编码凝血因子IX（Factor Ⅸ, FⅨ）的基因缺陷，从而引发凝血功能障碍，使患者终生面临严重出血的风险。而他们的人生自此也仿佛“玻璃”一样，一碰就碎。

5岁那年，一次微小磕碰却让牧歌（化名）的膝盖血流如注，草原上长大的男孩从此关节如同被无形的手扭曲，逐渐变形。成年后的他，右膝弯曲如满月弯弓，每迈出一步，都似有锋利刀刃在骨肉间来回切割。轮椅成了他赖以行动的“双腿”。

而牧歌的痛苦，正是中国近4000名血友病B患者的生命缩影。面对这一患者群体，如何打破市场惰性，破解“罕见病药物”的研发与商业化困境，是行业普遍面临的挑战。

2025年，中国首个自主研发且获批的血友病B基因治疗药物波哌达可基注射液（商品名：信玖凝®）正式获批上市。这种突破性的基因治疗方案，最大的亮点在于患者只需要一次输注后，体内内源性FⅨ水平就可长期保持高位稳定表达，且无峰谷波动，为患者提供持续高效的出血保护，有效避免靶关节产生，有望实现 “单次治疗，长期有效” 的治疗目标。

01、“无声”呐喊，到“改变命运的曙光”

目前，血友病B传统的替代疗法主要依靠注射外源性FⅨ制剂来提升患者体内的FⅨ水平。患者通常每周要接受1-2次静脉注射外源性FⅨ药物，并且需要终生接受治疗。频繁的静脉注射以及潜在的感染、血栓等风险【2,3】，无疑给患者的生命套上了无形的枷锁。

可喜的是，随着近些年生物工程技术的进展，基因治疗创新手段使血友病B患者的治疗正从“终生补充”向“治疗减负”迈进。

基因疗法的出现使得许多难治性疾病的“治愈”成为可能，其最显著的优势在于通过很短的治疗周期，获得长期的临床疗效——单次治疗，长期有效。

截至2025年6月，全球仅三款针对血友病B的基因治疗产品获得上市许可，分别是uniQure/CSL Behring的Hemgenix（欧盟及美国获批）、辉瑞的Beqvez（欧盟及美国获批，现已退市），以及信念医药自主研发及生产的波哌达可基注射液（中国获批，武田中国负责该产品在中国内地、中国香港和中国澳门的商业化进程）。

对中国已注册登记的数千名重度血友病B患者【4】而言，波哌达可基注射液是目前最可及的、能实现长期自主凝血因子表达的疗法。

作为一款应用AAV843载体递送FⅨ-Padua基因的基因治疗药物，波哌达可基注射液通过一次静脉输注，重建FⅨ正常表达功能，同时显著减少出血事件、带来持久关节保护并减少外源性FⅨ注射。

牧歌是幸运的。

2019年，彼时中国首个血友病B基因疗法研究者发起的临床研究（investigator-initiated  trial，IIT）（NCT04135300）成功启动。偶然得知招募受试者的消息，牧歌毫不犹豫地连夜订下从内蒙飞往天津的机票，“这是我最后的希望”，他告诉自己。

基因治疗一周后，奇迹发生了。牧歌体内原本近乎零的FⅨ活性升至正常水平。2022年，牧歌在未接受任何外源性FⅨ输注的情况下，顺利完成全膝关节置换手术，手术中他的止血表现和正常人完全一样，术后15天凝血指标稳定，刀口愈合良好。该案例为全球首例血友病B患者基因治疗后，在无外源性FⅨ输注的情况下，完成大手术的案例，被《新英格兰医学杂志》报道，成为全球医学史上的里程碑。2023年，牧歌再次在无外源性FⅨ输注的情况下，成功接受左膝+右髋关节置换手术，重新站立、工作，并宣布结婚喜讯。

2025年6月，在第33届国际血栓与止血学会大会（ISTH）上，该项研究4-5年随访相关研究数据显示，受试者平均FⅨ活性在所有随访节点均＞35.00%。其中前3例受试者已完成5年随访，FⅨ活性的平均值为36.9%。长期随访期间，90%的受试者FⅨ持续稳定较高表达，未发生出血事件且完全停止了外源性FⅨ产品的替代治疗。

这无疑让更多血友病B患者看到了“改变命运的曙光”。

02、技术突围，关关难过关关过

若普通药物研发是在沙滩拾贝，基因疗法的攻关则更是如同潜入万米深海打捞一粒会发光的珍珠。

“在中国，血友病的预防性用药比较少，能够足量、按时进行预防用药的患者则更少，我们常常看到许多患者都是残疾的状态，他们有迫切的治疗需求。研发生产出中国患者能用得上的药，这是我们做血友病基因治疗项目的初衷。” 信念医药联合创始人、董事长兼首席科学家肖啸博士说到。在年过60之时，毅然选择人生第三次创业，创办深耕基因治疗领域的Biotech，肖啸博士坦言，自己是基因治疗的“Believer”，这也是公司命名“信念医药”的一个原因。

凭着这一腔执着与炽诚，以及在基因治疗药物及其递送载体的研发及临床应用领域超40年的积累，这支由肖啸博士领导的中国研发团队，经过6年多的攻坚破局，越过了一道又一道难关。

锁定肝靶向，实现凝血因子精准递送

团队将首个目标锁定在血友病B，核心逻辑清晰：人体FⅨ主要由肝脏分泌，若能让基因治疗载体精准靶向肝脏，就能高效发挥作用。这个方向同时还能破解以往基因治疗依赖天然AAV血清型的局限——这类载体虽能穿透中枢神经、肌肉等难抵达的组织，却易“脱靶”，引发不必要的器官反应。  

“我们通过基因工程的方法，改造了AAV的‘外壳’（衣壳），让它只去该去的地方，肝脏递送率显著提高。”肖啸博士打了个比方，“就像‘开不同的锁用不同的钥匙’，波哌达可基注射液采用的AAV843载体，正是这样一把精准的‘钥匙’，能实现凝血因子基因的精准递送。”

创新技术协同，基因表达“快”又“稳”

得益于AAV843载体的高效靶向递送，加上该载体携带的高活性FⅨ基因，因此能在进入肝细胞核后快速表达高活性FⅨ。此外，双链AAV技术的应用，更突破性地提升了基因表达的速度和效率。

肖啸博士介绍，患者给药后3天即可检测到FⅨ活性明显升高，1周内 FⅨ活性可达到60-70%（正常范围50-150%）。而国际同类药物达到治疗水平的时间通常在给药后的1个月。

值得一提的是，与国际同类药物相比，波哌达可基注射液剂量仅为其1/4，而FⅨ活性却更高（III期临床研究1年随访平均50%以上，国际同类药物约40%及以下）；5年临床数据显示活性稳定，副作用为短暂转氨酶升高、发热等常见轻微反应。

更低的载体剂量、更快起效、更稳定的表达，国产血友病B基因治疗的技术水平在国际上也非常亮眼。

“得生产者得天下”，国产替代解决“卡脖子”难题

生物医药创新会面临诸多“卡脖子”环节，对于基因治疗药物来说，生产环节的技术瓶颈也非常高。不少企业在基因治疗领域蜂拥而上，突破了实验室研究阶段，却倒在了生产关。“得生产者得天下”，肖啸博士不止一次强调。

目前，信念医药在上海临港建成了约15000平方米的生产基地，其自主研发的生产和制造平台可满足多种国际标准，从起始原材料的制备到上游下游生产、无菌制剂罐装，再到完善的质量检测平台，形成了全流程的先进药物生产制造闭环。生产基地具备3条质粒生产线、3条重组腺相关病毒载体（rAAV）生产线、整套全自动无菌制剂灌装系统，可按需调整产能，实现精益生产——例如，200升罐体可满足国内血友病B患者治疗需求，500升罐体则适配血友病A、杜氏肌营养不良等患者群体更大的疾病，充分满足多品种基因药物的生产需求，进一步提高了AAV基因治疗的可及性。

此外，信念自创立之初便将关键设备、耗材及原料的国产化置于战略高度。在严格保障产品质量的前提下，其一直系统化推进国产化进程，以期打破进口依赖，提高供应链安全，改写基因治疗生产“规则”。

但对于罕见病创新药而言，高昂的研发投入及极少数群体的获益，个体治疗的单价必然不能跟普通疾病“同日而语”，即使成本控制上有所改善，但考虑到罕见病群体小且疾病知晓度低，企业在研发投入、生产与物流、疾病诊断、医生和患者教育、患者支付等方方面面都要长期投资，如果定价过低，企业难以维持运营并实现长期发展。肖啸博士表示。

03、“治愈”的价值，跨越药物经济学边界

罕见病创新药物的支付，连接了厂商与患者两端，如何将“天平”维持在最佳状态，依然是业界持续探索和努力的方向。创新药的价格，绝对不是越低越好，也不是越高越好，合理才是可持续发展的基石。

目前，海外一些国家已经有血友病基因治疗药物上市并开始应用，以具有代表性的美国、英国来说，其市场价格为350万美元（约合2500万人民币）。

天津大学药物科学与技术学院副研究员谢诗桐告诉记者：“波哌达可基注射液是我们国家首款获批的血友病基因治疗药物，我们也正在对这款创新药开展药物经济学评价，当前整体结果非常令人欣慰。通过构建模型，我们将血友病B基因疗法与当前临床传统的预防治疗、按需治疗都进行了对比。与预防治疗对比，基因治疗存在绝对优势，这个‘绝对优势’的意思是，在患者的全生命周期中，基因治疗的效果比预防治疗更好，而总成本比预防治疗更低。所以它是一个效果更好、费用更低的‘绝对优势’方案。而对比按需治疗，虽然按需治疗成本更低，但是治疗效果也更差，结合成本效果阈值评估，基因治疗依然具有经济性。”

而作为一款突破性的基因治疗药物，波哌达可基注射液的价值其实远远超出了药物经济学的“边界”。

谢诗桐表示，“血友病B患者，尤其是中重度患者，因为要长期、频繁地进行静脉注射以维持体内的凝血因子水平，无论是身心健康还是日常生活上都承受着很大压力，不少患者因为疾病丧失劳动力。波哌达可基注射液因为单次治疗、长期有效，而且目前我们看到其4到5年随访数据良好，能让患者重新回归生活，甚至像正常人一样参加工作、融入社会，这不仅是患者的获益，其实也是社会的获益。”

正因如此，《新英格兰医学杂志》特别用“Cure（治愈）”一词来定义这款具有里程碑意义的疗法。

同样令人欣慰的是，打通罕见病创新药“最后一公里”的速度，也正与药物研发创新的速度迎头赶上。

据悉，国产波哌达可基注射液在中国大陆的单瓶价格为9万3千元人民币。根据说明书，每位患者治疗的具体用药量（即瓶数）按照患者体重计算。

为使更多血友病B患者尽快享受基因治疗“单次治疗、长期获益”成果，今年7月8日，北京病痛挑战公益基金会发起并运行“友”爱相助——血友病慈善援助项目，向国内符合条件的援助对象援助波哌达可基注射液，减轻患者经济负担，帮助其实现正常生活愿望。符合申请条件且审核通过入组的患者，单次治疗时只需自费购买30瓶药品。例如70kg体重的患者处方用量是44瓶，超过30瓶的部分，费用由公益项目免费援助，患者自付的治疗费用最高不超279万元。

除公益基金会慈善援助外，武田中国和信念医药也正积极携手多方探索多元支付、疗效保险等创新路径，共同推动本土研发的首款血友病B基因治疗药物实现高效的商业转化，致力于帮助患者减轻治疗负担，让更多患者能受益于中国医药创新成果。

相信在未来，随着血友病B基因治疗在国内的问世，随着支付挑战在多方努力下携手突破，新的疗法，不仅将重塑该治疗领域现有的治疗和管理方式，同时也将填补中国基因治疗的临床空白，开启中国基因治疗从研发到临床的新纪元。自此，广大中国血友病B患者终将有望摆脱需要长期频繁静脉注射的困境，重启自由人生。