编者按

干扰素刺激基因（ISG）的表达在乙型肝炎病毒（HBV）的复制和治疗中发挥重要作用，其差异性表达可能影响慢乙肝患者对PEG IFNα的应答（相关链接一、二）。三基序蛋白（TRIM）及淋巴细胞抗原6E（LY6E）属于ISGs，探索其在治疗应答中表达改变或有助于PEG IFNα疗效的早期预测，以优化临床治疗方案。

既往，重庆医科大学附属第一医院秦波教授团队的研究发现，治疗过程中较高的TRIM38水平是预测PEG IFNα治疗应答的有效生物标志物（相关链接）。随着研究深入，秦波教授、杨帆教授团队在Virology Journal上发表的最新研究结果显示：HBeAg阴性慢乙肝患者PEG IFNα治疗48周后病毒学应答率达44.64%，血清学应答率（HBsAg清除率）达28.57%。病毒学/血清学应答患者在PEG IFNα治疗的早期阶段其外周血单个核细胞（PBMC）的TRIM6 mRNA表达水平显著增加，而非应答组LY6E mRNA表达水平显著增加。LY6E和TRIM6的表达水平可早期有效预测PEG IFNα治疗应答。

研究方法

本研究为单中心前瞻性队列研究，纳入56例年龄在18-65岁的HBeAg阴性慢乙肝患者，至少接受48周PEG IFNα治疗，监测基线、治疗12周、24周时HBV DNA、HBsAg、肝功能、血常规，分离PBMC进一步检测LY6E和TRIM6 mRNA水平。同时纳入40例未治疗慢乙肝患者和26例健康受试者作为对照。

PEG IFNα治疗组根据48周时HBV DNA和HBsAg水平的变化分为：

病毒学应答（VR）组：HBV DNA下降 ≥ 2 log 10 IU/mL或HBsAg下降 ≥ 1 log 10 IU/mL。

非病毒学应答（NVR）组：未达到上述标准。

根据血清HBsAg清除或血清学转换情况分为：

血清学应答（SR）：治疗期间HBsAg清除或血清学转换。

非血清学应答（NSR）组：无上述血清学变化。

研究采用多因素Logistic回归筛选独立预测因子，构建列线图模型，并通过受试者工作特征曲线（ROC）评估诊断效能。

患者基线

PEG IFNα治疗组患者的基线HBsAg水平显著低于未治疗的慢乙肝患者（P = 0.0174）。各组在年龄、性别、ALT、AST、总胆红素、血小板计数和白细胞计数等无显著差异。PEG IFNα治疗48周后，44.64%（25例）慢乙肝患者达到VR，28.57%（16例）达到SR。

表1 患者基线特征

研究结果

01

PBMCs中的LY6E和TRIM6 mRNA水平与HBV感染相关

未治疗的慢乙肝患者的PBMCs中LY6E mRNA水平显著高于健康对照组（P = 0.0045），TRIM6 mRNA水平显著低于健康对照组（P = 0.0020）（图1），提示HBV感染可能影响PBMCs中LY6E、TRIM6 mRNA水平。

图1 未治疗的慢乙肝患者和健康对照组的PBMCs中LY6E和TRIM6 mRNA的表达02

基线HBsAg水平与PEG IFNα治疗48周病毒学应答和血清学应答相关

PEG IFNα治疗下VR组患者12周时ALT水平（P = 0.0107）及基线、12周、24周时AST的水平均显著高于NVR组(P < 0.05)，基线白细胞计数显著低于NVR组（P = 0.0224）。VR组HBsAg水平在基线、治疗12周和24周均显著低于NVR组（P < 0.05）（图2）。

图2 VR组和NVR组的基线、治疗12周、

24周的临床特征变化

PEG IFNα治疗下SR组的基线、12周、24周HBsAg水平均显著低于NSR组（P < 0.0001）。在其他生化指标上，基线及治疗期间两组间HBV DNA、ALT或TBil水平无显著差异，SR组基线的白细胞计数显著低于NSR组（P = 0.0278）。治疗12周时的SR组AST水平显著高于NSR组（P = 0.0416），而在基线及24周时两组无显著差异（图3）。

图3 SR组和NSR组的基线、治疗12周、

24周的临床特征变化03

PEG IFNα治疗12周、24周PBMCs中LY6E和TRIM6 mRNA表达水平动态变化与48周获病毒学/血清学应答相关

在病毒学应答方面，VR组及NVR组基线时LY6E和TRIM6 mRNA水平无显著差异。在PEG IFNα治疗12周（P = 0.0088）、24周（P = 0.0003）NVR组LY6E mRNA表达水平持续升高，且均高于VR组，而VR组无显著变化（图4A-C），提示LY6E的高表达可能与治疗抵抗有关。与之相反，治疗期间NVR组TRIM6 mRNA的表达水平无显著变化，而VR组TRIM6 mRNA的表达水平在PEG IFNα治疗期间表达水平持续升高（P < 0.0001），表明TRIM6表达上调可能是HBV清除的关键（图4D-F）。

图4 VR组和NVR组中LY6E和

TRIM6 mRNA水平的动态变化

根据血清学应答情况分析，基线时SR组及NSR组的LY6E和TRIM6 mRNA水平无显著差异。在SR组中同样观察到PEG IFNα治疗12周、24周LY6E mRNA水平无显著变化，NSR组的LY6E mRNA水平逐渐升高，且在12周、24周水平均高于SR组。相比之下，治疗12周、24周SR组的TRIM6 mRNA水平持续升高（p = 0.0012），NSR组的TRIM6 mRNA水平无显著变化（图5）。

图5 SR组和NSR组中LY6E和

TRIM6 mRNA水平的动态变化

04

LY6E和TRIM6或可作为PEG IFNα治疗应答的早期预测指标

多因素分析表明LY6E和TRIM6可以作为PEG IFNα治疗VR和SR的可靠预测因子：12周、24周TRIM6 mRNA的表达水平与VR独立相关，12周TRIM6 mRNA的表达水平与SR独立相关。而12周、24周LY6E mRNA的表达水平与SR独立相关。根据多因素分析结果显示，12周HBsAg水平、LY6E和TRIM6 mRNA的表达水平与PEG IFNα治疗应答显著相关。

肝霖君有话说

多项研究已证实基于聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）的治疗方案可提高慢乙肝患者的HBsAg清除率，降低肝硬化、肝癌等不良结局发生风险（相关链接一、二、三）。然而，患者对PEG IFNα的应答存在显著异质性，亟需可靠的早期预测标志物以优化治疗方案，实现更高的临床治愈率。本研究结果提示将LY6E和TRIM6的动态监测纳入慢乙肝患者PEG IFNα治疗疗效的早期预测体系，有望为个体化治疗提供新型分子靶标，为临床决策提供新的依据。但未来仍需进一步研究证实。

参考文献：

Shan Y, Pang H, Tang Y, et al. Altered LY6E and TRIM6 expression in PBMCs correlated with HBsAg clearance and response to Peg-IFN-αtreatment in HBeAg-negative chronic hepatitis B patients. Virol J. 2025;22(1):74.