第76届美国肝病研究学会年会（AASLD 2025）将于当地时间2025年11月7日至11日在美国华盛顿举行，肝霖君与您分享相关重要内容。

抗原特异性CD8+ T细胞是清除HBV的关键效应细胞，但HBV慢性感染常导致CD8+ T细胞耗竭（相关链接一）。细胞外基质蛋白1（ECM1）作为维持肝脏微环境稳态的重要成分，参与调控免疫应答。在本次AASLD 2025大会摘要上，南方医科大学南方医院李咏茵教授团队发表了关于ECM1在恢复CD8+ T细胞应答及促进HBsAg清除中的作用机制研究；长庚大学发表了关于具有肝毒性及先天样特征的CD38+HLADR+CD8+ T细胞与慢乙肝患者HBV特异性免疫应答的关联。

研究一. 分泌型ECM1A通过阻断整合素β1恢复HBV特异性CD8+ T细胞应答，从而促进慢性HBV感染中的HBsAg清除

研究方法：

纳入147例慢性HBV感染者及76例健康对照者，收集其血液及肝脏样本。通过整合单细胞RNA测序、免疫共沉淀、质谱分析及体外刺激实验等多组学技术，系统评估细胞外基质蛋白1（ECM1）对抗HBV CD8+ T细胞免疫应答的影响。并建立HBV小鼠模型，通过肝星状细胞（HSC）特异性敲除ECM1基因进行体内验证。

研究结果：

通过GEO数据库分析发现，在HBV感染的肝脏样本中，有六种细胞外基质组分（MMP2/7、ECM1、VCAN、COL5A1/15A1）的表达水平升高。在研究队列中，血清 ECM1是唯一与疾病状态相关的组分，其水平在实现HBsAg清除的患者中显著高于持续感染者。

对临床肝脏样本和小鼠模型的检测表明，高水平的ECM1来源于肝星状细胞（HSCs）。功能上，分泌型的 ECM1a（而非非分泌型的 ECM1b）增强了HBsAg特异性细胞毒性T细胞（CTL）应答，从而促进HBsAg清除。此外，在小鼠中敲低HSC特异性ECM1，延迟了HBV的清除。

机制上，ECM1a所特有的P300-H314结构域（ECM1b缺失）与整合素β1结合，消除了整合素1对CD8+ T细胞功能的抑制作用，恢复抗HBV免疫应答。同时，单细胞测序显示，慢性HBV感染者外周血和肝内CD8+ T细胞上整合素1的减少与临床治愈及对聚乙二醇干扰素α（PEG IFNα）治疗的良好应答相关。与此相符的是，使用ATN-161对整合素1信号通路进行药物抑制，能够加速HBV小鼠模型中的病毒清除过程。

研究结论：

分泌型异构体ECM1a通过抑制整合素1介导的CD8+ T细胞耗竭，促进细胞毒性细胞因子生成并加速HBsAg清除，从而有效清除HBV。本研究揭示了细胞外基质与免疫系统间的新型交互机制，并发现ECM1是慢性HBV感染的潜在治疗靶点。

研究二. 肝毒性样CD38+HLADR+PD1+CD8+ T细胞：一个与慢乙肝患者HBsAg降低和HBV特异性免疫相关的功能独特的细胞亚群

研究方法：

前瞻性纳入43例ALT ≥ 2倍正常值上限（ULN）的慢乙肝患者。采用单细胞RNA测序分析外周CD8+ T细胞，并通过流式细胞术验证细胞表型。利用IFN-γ酶联免疫斑点测定法（ELISpot）评估核心抗原、聚合酶抗原、X抗原及S抗原特异性T细胞应答。通过线性回归分析，探究T细胞亚群、HBV特异性免疫应答与治疗期间HBsAg清除速度之间的关联性。

研究结果：

通过单细胞测序技术发现了一群外周CD8+ T细胞亚群，该细胞群被定义为具有肝毒性转录组特征的CD38+HLADR+ CD8+ T细胞。该细胞亚群展现出独特的转录特征，表现为NK受体通路和细胞因子响应模块的富集，并且其先天样评分显著高于其他CD8+ T细胞亚群。

进一步分析发现，CD38+HLADR+ CD8+ T细胞亚群可细分为PD1+和PD1-亚群。对于治疗前存在活动性肝炎的慢乙肝患者，PD1+CD38+HLADR+ CD8+ T细胞的频率与治疗期间HBsAg的下降速度显著相关（估计值：0.626，p < 0.01）。此外，该亚群与HBV核心抗原及HBsAg特异性T细胞应答也存在显著相关性（7.511，p < 0.01；3.812，p < 0.05）。然而，在PD1-亚群中未观察到上述特征，表明CD38+HLADR+ CD8+ T细胞亚群存在功能异质性，并可能与HBV特异性CD8+ T细胞的功能恢复存在潜在关联。

研究结论：

PD1+CD38+HLADR+CD8+ T细胞具有肝毒性转录组学特征，该亚群的频率与HBV核心抗原和HBsAg特异性T细胞应答显著相关，并与治疗期间HBsAg下降密切相关。因此，该亚群可能与HBV特异性CD8+ T细胞应答的恢复密切相关，并有助于HBsAg清除。

肝霖君有话说：

临床治愈是当前慢乙肝最理想的治疗终点，而免疫调节是实现临床治愈的重要方式之一。本文的两项研究聚焦HBV特异性免疫应答中至关重要的CD8+ T细胞，为开发更精准、高效的免疫治疗策略提供了全新视角​​：

外周及肝内CD8+ T细胞上整合素β1水平降低与PEG IFNα的良好应答相关，提示通过靶向整合素1等通路与PEG IFNα协同联合，可能是未来实现更高HBsAg清除率的可行方向。

​前期研究表明，CD300A+CD8+ T细胞可作为预测PEG IFNα治疗应答的有效生物标志物（相关链接二）。而CD38+HLADR+ CD8+ T淋巴细胞比例/功能与PEG IFNα治疗的应答持久性相关（相关链接三），PD1+CD38+HLADR+ CD8+ T细胞亚群也与HBV特异性免疫应答及HBsAg下降密切相关，该亚群是否同样可用于预测慢乙肝患者的治疗应答，为制定个体化治疗策略提供依据？

相信对慢乙肝免疫机制的持续探索，最终将为实现高效的个体化临床治愈提供关键路径。

参考文献：

[1] Dong ZY, Chen P, Zhou YX, et al. Secretory ECM1A restores HBV-specific CD8° T cell response via integrin β1 blockade to promote HBsAg loss in chronic HBV infection. AASLD2025, Abstracts (0049).

[2] Huang HW, Jeng RWJ, Lin CW, et al. Hepatotoxic-like CD38+HLADR+PD1+CD8+ T cells define a functionally distinct subset associated with HBsAg reduction and HBV-specific immunity in CHB. AASLD2025, Abstracts (1166).