报告出品方： 西南证券

以下为报告原文节选

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1、我国SLE患者达100万人，发病与遗传、环境等关系密切

1.1 SLE临床表现复杂多样

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种系统性自身免疫病，以全身多系统多脏器受累、反复的复发与缓解、体内存在大量自身抗体为主要临床特点，如不及时治疗，会造成受累脏器的不可逆损害，最终导致患者死亡。 SLE临床表现复杂多样。多数呈隐匿起病，开始仅累及1—2个系统，部分患者长期稳定在亚临床状态或轻型狼疮，部分患者可由轻型突然变为重症狼疮，更多的则由轻型逐渐出现多系统损害。SLE的自然病程多表现为病情的加重与缓解交替。 SLE常见的症状包括：

1）全身表现：患者常常出现发热，疲乏是SLE常见但容易被忽视的症状，常是狼疮活动的先兆。 2）皮肤与黏膜：在鼻梁和双颧颊部呈蝶形分布的红斑是SLE特征性的改变。SLE皮疹无明显瘙痒。 3）关节和肌肉：皮肤损害包括光敏感、脱发、结节性红斑等。 4）肾脏损害：又称LN，表现为蛋白尿，血尿、管型尿，乃至肾功能衰竭,50—70％的SLE病程中会出现临床肾脏受累，肾功能衰竭是SLE的主要死亡原因之一。WHO将LN病理分型为；I型正常或微小病变，II型系膜增殖性，III型局灶节段增殖性，Ⅳ型弥漫增殖性，V型膜性，VI型肾小球硬化性。

1.2 遗传、环境因素和雌激素与SLE发病关系密切

SLE确切病因未知，与多种因素有关：

（1）遗传：SLE是具有分子遗传和表观遗传背景的自身免疫性疾病，其发病常需要多个基因的共同作用。SLE的发生主要与下列异常有关：1）补体因子，如补体C1、C2和C4；2）参与核酸内源性代谢的酶；3）直接参与Ⅰ型IFN（干扰素）途径的蛋白；4）参与调节T、B淋巴细胞自我耐受的基因。（2）环境因素：日光、紫外线、药物、微生物病原体等；此外，吸烟者发生狼疮的危险性是不吸烟者的7倍，但早期被动吸烟并不增加女性成年后发生SLE的风险。（3）雌激素：SLE与雌激素关系密切，在SLE患者中，育龄期女性的患病率比同龄男性高9～15倍，而青春期前和绝经期后的女性患病率略高于男性。

1.2 SLE生物治疗不同靶点的作用通路

目前，全基因组关联研究(GWAS)已鉴定超过100个与SLE相关的遗传易感基因位点，对这些易感基因位点的进一步分析揭示出与SLE最密切相关的细胞类型为T、B淋巴细胞，易感位点主要涉及的转录因子包括活化T细胞核因子1、核因子-κB （NF-κB）、信号传导转录激活因子5A、IFN调节因子4以及EB病毒核抗原2。人类白细胞抗原（HLA）是目前与自身免疫性疾病遗传性关联最强的易感基因位点，对HLA区域以外的易感位点进行富集分析提示，参与SLE最主要的通路为细胞因子信号通路、IFN-α/β信号通路、TLR信号通路以及T、B淋巴细胞受体信号通路。这些发现揭示了SLE发病机制的关键细胞及通路，亦成为靶向治疗研究的重要方向。目前针对这些关键细胞/通路开发的靶向治疗药物约20余种，其中贝利尤单抗、泰它西普、阿尼鲁单抗以及伏环孢素已获批临床应用。

1.3 我国SLE患者近100万人

根据2022年10月14日发表于期刊风湿领域顶级期刊《ANNALS OF THE RHEUMATIC DISEASES》的文章《Global epidemiology of systemic lupus erythematosus: a comprehensive systematic analysis and modelling study》，全球SLE的发病率估计为5.14/10万人/年。SLE的发病率在不同国家有很大差异。我国每年新诊断的SLE女性患者约11万人，每年新诊断的男性患者约2万人。现有存量女性SLE患者约62.2万人，存量男性SLE患者约7.7万人，患者人数位于世界前列。根据《中国狼疮性肾炎诊断和治疗指南》，我国系统性红斑狼疮人群发病率为30.13~70.41/10万人，对应SLE患者达42.2万98.6万人。根据中华医学会风湿病学分会制定的《2020中国系统性红斑狼疮诊疗指南》，我国约有100万名SLE患者，发病率位居全球第二。就知晓率而言，根据2018年发表于《中华临床免疫和变态反应杂志》的《北京市某三甲医院门诊系统性红斑狼疮患者疾病认知状况》一文，113例SLE患者对疾病相关知识的总体知晓率为53.8％,在SLE基本知识、药物知识、生活注意事项3方面知识的知晓率分别为32.1％、57.5％和68.1％Ø 根据2021年发布于《Nature Reviews Rheumatology》的综述《Global Epidemiology of systemic lupus erythematosus》，北美SLE的发病率达3.7/10万人至49/10万人。2023年美国人口达3.34亿人，对应SLE患者达1.2万-16.4万人。

1.4 狼疮性肾炎及分型

重型SLE是指急性的危及生命的重症系统性红斑狼疮，包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重的心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎、严重的血管炎等。肾脏是SLE最常累及的器官，40~60%的SLE患者起病初即有狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）。在我国，近半数SLE并发LN，高于白种人，是我国最常见的继发性免疫性肾小球疾病。我国LN的10年肾存活率81~98%，是终末期肾脏病（ESRD）的常见病因之一,也是导致SLE患者死亡的重要原因。近十多年来，我国LN治疗方案的选择更加个体化，新型免疫抑制方案，尤其多靶点疗法的推广应用，显著提高了LN治疗缓解率。狼疮性肾炎根据病理特点可以分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型、Ⅳ型、Ⅴ型、Ⅵ型6种类型，不同的病理分型对应不同的治疗方案。

2、SLE常用的治疗药物包括激素、免疫抑制剂、抗疟药和生物制剂

2.1 SLE的1年存活率为96%，5年存活率为90%，10年存活率超过80%

SLE的1年存活率为96%，5年存活率为90%，10年存活率超过80%。急性期患者死亡的主要原因是多脏器严重损害和感染，特别是伴有严重神经精神性狼疮和急进性狼疮性肾炎的患者，病死率较高；慢性肾功能不全和药物（特别是长期使用大剂量激素）的不良反应，包括冠状动脉粥样硬化性心脏病等，是SLE远期死亡的主要原因。鉴于SLE生存期长，其治疗原则为早期、个体化治疗，最大程度地延缓疾病进展，降低器官损害，改善预后。 SLE治疗的短期目标为控制疾病活动、改善临床症状，达到临床缓解或可能达到的最低疾病活动度；长期目标为预防和减少复发，减少药物不良反应，预防和控制疾病所致的器官损害，实现病情长期持续缓解，降低病死率，提高患者的生活质量。

2.2 SLE常用的治疗药物包括激素、免疫抑制剂、抗疟药和生物制剂

SLE常用的治疗药物包括激素、非甾体类抗炎药、免疫抑制剂、抗疟药和生物制剂。激素是SLE治疗的基础用药。对轻度活动的SLE患者，羟氯喹或非甾体抗炎药疗效不佳时，可考虑使用小剂量激素(≤10mg/d泼尼松或等效剂量的其他激素)；对中度活动的SLE患者，可使用激素(0.5～1mg·kg-1·d-1泼尼松或等效剂量的其他激素)联合免疫抑制剂进行治疗；对重度活动的SLE患者，可使用激素(≥1mg·kg-1·d-1泼尼松或等效剂量的其他激素)联合免疫抑制剂进行治疗，待病情稳定后，适当调整激素用量。 SLE患者长期服用羟氯喹可降低疾病活动度、降低发生器官损伤和血栓的风险，改善血脂情况，提高生存率。羟氯喹安全性较高，若无禁忌，一般都推荐狼疮患者长期使用。免疫抑制剂的使用可降低激素的累积使用量及预防疾病复发。对难治性（经常规疗法治疗效果不佳）或复发性SLE患者，使用免疫抑制剂可减少激素的使用量，控制疾病活动，提高临床缓解率。经常规治疗效果不佳或复发性SLE患者，使用生物制剂能较为显著地增加患者的完全和部分缓解率，降低疾病活动度、疾病复发率及减少激素用量。在使用生物制剂时，应该根据药物的安全性和成本等因素，选择合适的生物制剂。

2.3 SLE治疗手段

根据《中国儿童系统性红斑狼疮诊断与治疗指南》，基于SLEDAI-2K(SLE Disease Activity Index）评分标准，将SLE分为轻度活动（≤6 分），中度活动（7~12 分）和重度活动（≥13 分），轻度、中度、重度SLE对应不同的治疗手段。轻度SLE指具有轻度临床表现、无重要脏器累及的患者，可表现为轻度关节炎、皮疹（范围<9%体表面积）、无危及生命的血液系统受累，SLEDAI≤6；中度SLE具有更多、更严重的临床表现，可有脏器受累，但尚无威胁器官功能或生命的表现，可表现为中重度关节炎、范围较大的皮疹、皮肤血管炎、浆膜腔积液等，SLEDAI为7~12；重度SLE常危及器官功能或生命，表现为急进性肾小球肾炎、神经精神狼疮、狼疮性肺炎、肠系膜血管炎、血小板减少（<20×109/L）、血栓性血小板减少性紫癜（TTP）或急性溶血，SLEDAI≥13。

2.3 SLE治疗手段

2.4 系统性红斑狼疮(SLE)的病情活动程度评分(SLEDAI)

SLE疾病活动性指数2000（SLE Disease Activity Index，SLEDAI-2K）评价患者在过去10天内的疾病活动情况，总计105分。根据《中国儿童系统性红斑狼疮诊断与治疗指南》，将SLE分为轻度活动（≤6 分），中度活动（7~12 分）和重度活动（≥13分）。

2.5 系统性红斑狼疮的复合终点

主要疗效终点是一个复合终点 (SLE应答指数-4或SRI-4)，该终点定义为与基线相比在52周时，患者必须满足SRI-4的所有三个标准，才能被视为应答者：

SIR-4=系统性红斑狼疮应答者指数；Ø SELENA-SLEDAI=红斑狼疮国家评估-系统性红斑狼疮疾病活动指数；

PGA=医师全面评估；

BILAG=英国狼疮评定组指数， BILAG以治疗为目的，包括一般情况，皮肤黏膜、神经、肾脏、血液、肌肉关节、心肺、血管8个系统，由136项临床指标组成。A表示病情非常活动，需要积极治疗；B表示病情有活动，需要密切监测或对症治疗；C表示病情稳定；D表示无该系统受累

SLE生物制剂在研格局：蓝海市场，泰它西普疗效优势明显

3.1 临床上常用于SLE的生物制剂包括贝利尤单抗、利妥昔单抗、泰它西普

近年来，随着分子生物学、免疫学等学科的发展,许多针对SLE发病机制中不同环节的特异性生物制剂不断出现，目前，临床上常用于SLE的生物制剂包括贝利尤单抗、利妥昔单抗、泰它西普和Anifrolumab等，其中利妥昔单抗并未获批SLE适应症。

3.1 SLE数据对比：泰它西普数据优势明显

3.2 贝利尤单抗：全球首个获批治疗SLE的生物制剂

贝利尤单抗（Benlysta）是首个B淋巴细胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS）特异性抑制剂，由GSK研发。Benlysta与B细胞不直接结合，但通过与BLyS结合，Benlysta可抑制B细胞(包括自身反应性B细胞)的生存、减少B细胞向制造免疫球蛋白的浆细胞的分化。 Benlysta是近50多年来获批治疗SLE的首个新药，该药有2种剂型：静脉注射剂型（IV）和皮下注射剂型（SC）。IV剂型每4周静脉输注一次，剂量根据体重调整（10mg/kg），耗时约1个小时。SC剂型于2017年获得美国FDA批准，产品有2种形式：单剂量预灌封注射器和单剂量自动注射器，患者通过培训后可自行皮下注射给药。

3.2 贝利尤单抗：全球首个获批治疗SLE的生物制剂

贝利尤单抗的上市基于两项三期研究，分别是BEL110751 和 BEL110752。研究纳入符合美国风湿病学会诊断标准的 1684 例 SLE 患者。患者患有活动性 SLE 疾病，定义为筛选期 SLEDAI 评分≥6 分和抗核抗体（ANA）检验结果阳性（ANA 滴度≥1:80 和/或抗双链 DNA抗体阳性[≥30 IU/mL]）。这 2 项研究的设计相似，BEL110751 为 76 周研究，BEL110752为 52 周研究，2 项研究的主要疗效终点均为第 52 周。主要疗效终点为复合终点 SRI（SLE 应答指数），该终点将应答定义为与基线相比，第 52 周时满足下列各项标准：SELENASLEDAI 评分下降≥4 分，以及未出现新的英国狼疮评估小组（BILAG）A 级器官评分，或小于 2 个新的 BILAG B级器官评分，以及医师全面评分（PGA）无恶化（增加＜0.30 分）。在这两项研究中，贝利尤单抗 10mg/kg 组中获得 SRI 应答的SLE 患者比例显著高于安慰剂组。对终点各组成部分进行治疗组间比较，其应答率趋势与SRI 一致。