用不了50年，人类将能用生物工程的方法培育出人体的所有器官。
——吉尔伯特（1980年诺贝尔化学奖获得者）
然而，突飞猛进的干细胞技术，还是让科学家的预测略显“保守”了。现在越来越多的生命科学家坚信：5-10年内，自体干细胞人造心脏、肾脏、肝脏、皮肤等培植技术将相继趋于成熟，并陆续应用于临床。
不过在人造器官真正普及之前，干细胞衍生出的另一项神奇技术在临床研究上备受青睐，这就是类器官技术。
类器官应用领域广阔，作为体外模型，它在疾病发生机理、新靶点发现、诊疗新策略探索、药敏检测、新药研发、再生医学等多方向拥有广泛的应用前景。
内有乾坤的“迷你”器官
在未来的医院里，很可能经常会出现这种场景：医生根据患者的需要，从患者身上取下细胞，植入预先由电脑设计而成的结构支架上。随着细胞的分化和生长，长成类似真实的器官或组织，并且具备同样的复杂结构，模拟细胞来源组织器官的生理功能。这样就可以利用这些类器官模型，来模拟疾病进程，进行药物试验，直至筛选出合适的药物，为患者用药，大大提升药物的准确性、有效性，造福患者。
以类器官心脏模型为例， 2021年，奥地利科学院分子生物技术研究所（IMBA）研究团队展示了第一个由人类诱导多能干细胞形成的腔室状类器官心脏模型。这些自组织心脏类器官或心形器官，概括了胚胎发生早期心脏左心室的发育。2023年，该团队又培育出第一个生理类器官模型，该模型包括所有主要的心脏发育结构，使科学家能够推进药物开发和毒理学研究。
2024年2月，密歇根州立大学利用类器官技术发明出更逼真的人造迷你心脏。这个首次成功研发出的专利性的合成人造小心脏，不仅在大小上与胎儿心脏相似，发育过程也极为相近。研究团队主任Aguirre教授表示：“凭借干细胞技术和生物工程的进步，我们现在能够培育和研究人类心脏。这将通过帮助我们理解疾病的机制，彻底改变治疗和预防心脏病以及先天性疾病的方法。”
“模拟战场”，体外试药
肿瘤是人类面临的一大健康威胁，其治疗的难点之一在于它具有异质性，不同患者的肿瘤差异大，需要根据个体情况进行精准治疗。很多时候，明明一样的肿瘤，在不同患者身上用药却大有不同。对于肿瘤患者而言，令人眼花缭乱的抗癌药也让人不知该怎样选择。
因此在临床上，无论是术前还是术后，找出最有效的药物对肿瘤患者的治疗极其重要。
而肿瘤类器官（PDO）能够在体外构建整合性类肿瘤模型，就好像在人体外打造出一个“模拟战场”，在这个“战场”试验各种治疗“武器”，最终筛选出最精准、有效的强力武器，帮助患者赢得这场与癌症的斗争。
肠道肿瘤类器官的培养流程（来源：）
科技发展日新月异，未来随着血管化甚至神经化构建、以及PSC培养技术的成熟，PDO有望覆盖更多药筛种类。另外，微流控芯片、CRISPR-Cas9、iPSC等前沿技术的加持，让类器官有可能无限趋近于人体，从而为患者更加精准地筛选出合适的免疫治疗或药物治疗方法。
类器官应用实例
目前类器官可以模拟肿瘤、胚胎、各种组织和器官，具体如下：
脑类器官：脑类器官类似于脑的特定区域、多个脑区域或细胞谱系的组合，用作研究人脑的发育、功能障碍的代表性模型。人类PSCs衍生的脑类器官模型已被用于研究小头畸形的基因突变、自闭症谱系疾病和癫痫中的异常抑制性神经元、帕金森病的发病机制以及寨卡病毒感染脑的机制。
肺类器官：人类气道类器官已成功用于研究呼吸道合胞病毒和流感病毒的感染机制。它们还作为研究严重急性呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的代表性实验模型。将1-羟基胆固醇、瑞德西韦和卡莫司他等药物在肺类器官模型中测试其有效性。
肠类器官：类器官已经成功鉴定可药用的生物靶标以及作为屏障上皮的组成和操作中的调节剂的小分子药物。
肝脏类器官：来自人原代肝星状细胞和iPSCs的多细胞肝类器官已有效地应用于非酒精性脂肪肝病和非酒精性脂肪性肝炎中的肝纤维化、脂质代谢和遗传稳定性的建模。
肾脏类器官：高度复杂肾脏类器官，可以在多囊肾病、囊性纤维化、肾细胞癌和病毒感染建模。像庆大霉素，阿司匹林青霉素G，最近已经在肾类器官中进行了预选测试。在SARS-CoV-2感染的肾类器官中测试了人重组可溶性血管紧张素转换酶2的治疗效果。源自患者的iPSC的类器官也用于研究先天性肾病综合征的基因突变和个性化治疗。
肿瘤类器官：类器官技术改进了肿瘤微环境，利用原代细胞或癌细胞系进行肺、肝、肾和心脏培养。针对脑癌、乳腺癌、宫颈癌、结直肠癌、胃癌等患者的源性类器官建立生物样本库，以促进癌症患者的临床异质性，进行免疫治疗和精准医疗。
视网膜类器官：使用视网膜类器官能有效地模拟与视网膜疾病色素变性视网膜炎、视网膜母细胞瘤和青光眼发病机制有关的基因突变。将hiPSC衍生的色素感光细胞移植到人类视网膜中可以潜在地改善年龄相关性黄斑变性的视力。
类器官技术能够降低药物开发成本，提高药物开发效率。尽管该技术目前还处于起步阶段，但其在仿真性和可复制性上已经展现出强大的能力。随着3D打印和类器官技术的更新迭代，相关评价标准将日趋完善，临床应用也将逐渐普及。
类器官在新药研发中的作用
近年来，中国类器官也在积累不断提升，“十四五”国家重点研发计划中也强调了类器官技术的应用前景。虽然国内类器官产业集群尚未完全形成，但已经涌现出了一批科技创新公司。而通过推动企业作为创新主体与科研机构良性互动，在临床医生、生物学家和工程师的跨学科努力下，类器官技术惠及肿瘤患者或指日可待。
为推动类器官技术在国内的前沿交流和快速发展，海尔国际细胞库将于3月18日召开2024类器官前沿与转化大会暨首届类器官成果发布会。大会将邀请中、韩两国的专家学者汇聚一堂，共话类器官研究的最新成果，以及在临床与新药开发等领域的应用及融合，共创类器官应用新未来！
参考资料：
1. Brett Volmert et al, A patterned human primitive heart organoid model generated by pluripotent stem cell self-organization,Nature Communications (2023). DOI: 10.1038/s41467-023-43999-1
2. https://www.technologynetworks.com/drug-discovery/articles/an-introduction-to-organoids-organoid-creation-culture-and-applications-369090
3. JarnoDrost, et al. Organoids in cancer research, Nature ReviewsCancer(2018).
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