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技术迭代,重组技术有望开辟肉毒素新时代

头豹研究院

2024-09-19 11:48 上海

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肉毒素作为一种神经毒素被广泛应用于除皱塑形等医美领域以及神经康复泌尿等临床治疗领域且适应症仍在不断探索扩大中根据ISAPS发布的Global Survey 2023数据2023年全球共进行肉毒素注射约888万例占非手术医美的46.3%位居医美非外科手术处理类榜首

目前全球上市的肉毒素产品主要为天然A型肉毒素市场主要被BOTOX®Dysport®XEOMIN®Letybo®NABOTA®衡力®等几大产品占据随着重组蛋白技术的发展经过肉毒素领域科学家和研发专家多年探索重组A型肉毒素开发获得成功并已推进到临床重组A型肉毒素凭借其高纯度低生物风险低免疫风险高生产效率低成本等优势有望带领肉毒素行业进入新时代

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肉毒素市场较为集中产品创新发展加速

目前全球肉毒素市场集中呈现寡头状况

早在上个世纪肉毒素已在斜视眼睑痉挛除皱等应用领域进行治疗探索1989年美国FDA批准了肉毒素用于治疗眼睑痉挛和斜视2002年美国FDA批准了全球首个A型肉毒素产品——BOTOX®用于改善中至重度眉间纹目前全球范围内已有超10款天然肉毒素产品上市

天然肉毒素由肉毒杆菌发酵产生其品质高度依赖于肉毒杆菌菌株的特性同时由于活的肉毒杆菌具有高生物风险相关生产在大部分国家受到限制甚至禁止且生产设施投资成本高昂再加之天然肉毒素的生产工艺复杂产量有限等局限性行业发展较为缓慢并且肉毒素产品不同于传统药物可应用于临床治疗及医美领域而在医美市场的销售表现则较依赖于消费者对产品及品牌的认知因此肉毒素赛道的生产准入和商业竞争的门槛高导致市场较集中目前在全球范围内肉毒素主要产地集中在美国欧洲中国韩国等少数几个国家市场份额被BOTOX®为主的5-6个品牌所占据

天然肉毒素产品在医美市场销售可观ISAPS调查数据显示近5年来肉毒素治疗量稳居医美非外科手术处理类TOP 1从2019年的627.1万例增长到2023年的887.8万例五年内增长约40%市场规模不断扩大

根据公司年报信息2023年Allergen的BOTOX®产品在医美领域和临床治疗分别获得26.8亿美元30.0亿美元的销售业绩Ipsen的Dysport®销售额达到约7.1亿美元Hugel的Letybo®销售额为1.2亿美元BOTOX®凭借其先发上市的优势产品品质的优良及品牌的高认知度2023年以56.8亿美元的销售额远超其它肉毒素品牌在全球独占鳌头此外韩国在肉毒素领域拥有的生产企业和品牌最多主要都应用于医美领域但多个韩国品牌的肉毒素菌株来源未得到相关机构认证专利纠纷多次发生甚至产品许可被吊销总体韩国的肉毒素生产企业实力能力质量等良莠不齐在全球肉毒素市场份额中比例仍然较低

资料来源公司年报沙利文分析

进口产品占据中国肉毒素市场主要份额本土研发创新引领产业格局变迁

在中国市场根据国家药品监督管理局NMPA信息截至2024年9月13日已有6款A型天然肉毒素产品上市分别是Allergen公司研发的BOTOX®保妥适®中国兰州生物制品研究所的衡力®Ipsen公司研发的Dysport®吉适®Hugel公司研发的Letybo®乐提葆®以及2024年2月上市的来自德国Merz的XEOMIN®西马和9月新获批的复星医药引进的Revance的达希斐®Daxxify®其中BOTOX®凭借其在医美领域的先发上市品牌影响力营销能力等优势常年占据中国A型肉毒素市场份额TOP 1

资料来源NMPA沙利文分析

同时多家企业的多款A型肉毒素产品处于临床III期及上市申请阶段包括大熊制药爱美客引进韩国的HuonsInibio誉颜制药艾尔建和兰州生物的已上市肉毒素产品处于拓展适应症的临床III期阶段其中誉颜制药的YY001管线为全球首个创新性采用重组蛋白技术并进入临床的重组A型肉毒素重组A型肉毒素具有生物风险低高纯度免疫风险低生产效率高产能可控等优势可破解天然A型肉毒素存在的限制成为新一代肉毒产品有望改变现有A型肉毒素赛道格局

资料来源NMPA沙利文分析

肉毒素在创新技术迭代上仍有很大的拓展空间传统的天然A型肉毒素由于分子结构确定主要应用场景已基本开发重组A型肉毒素在重组蛋白技术上可进一步与分子异构融合蛋白等技术联合应用对A型肉毒素的分子结构及作用靶点进行分析与调控从而针对实际需求开发出起效更快效期更长注射更精准使用更方便弥散度可调控等的新型肉毒素

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肉毒素应用场景广在医美和治疗领域均具有重要价值

A型肉毒素作用机制

A型肉毒素属于Zn2+依赖的蛋白水解酶家族由一条100kD的重链与一条50kD的轻链组成A型肉毒素的重链可特异性地与神经细胞包膜结合进入细胞轻链可特异性地水解突触前膜上的SNAP-25蛋白从而影响参与细胞内吞胞吐功能的SNARE蛋白活性阻碍乙酰胆碱等神经递质小泡与突触前膜融合不能释放神经递质引起肌肉松弛抑制腺体分泌等化学性去神经作用

A型肉毒素根据使用场景的差异包括在医美机构使用目的为改善面颈部皮肤状态局部塑形或治疗脱发等的医美领域以及在医院神经康复等科室使用通过调节神经肌肉腺体等功能而发挥治疗疾病作用的临床治疗领域

A型肉毒素在医美领域深受消费者青睐

在医美领域A型肉毒素是一种深受消费者欢迎的微创医美手段可应用于面颈部除皱轮廓塑形面部提升改善腺体分泌治疗脱发预防性治疗等场景

面颈部除皱A型肉毒素通过阻断神经肌肉间的冲动传递放松过度收缩的小肌肉可以改善面部动力性皱纹A型肉毒素常用于眉间纹额纹鱼尾纹皱鼻纹口周纹木偶纹颈横纹等面颈部皱纹的改善治疗

轮廓塑形A型肉毒素阻止神经肌肉接头处乙酰胆碱的释放导致神经无法支配肌肉运动使肌肉因失去功能而萎缩减小达到雕塑轮廓线条的目的A型肉毒素可用于咬肌注射瘦脸腓肠肌注射瘦腿斜方肌注射改善肩颈部线条等

面部提升对面部降肌表浅肌纤维注射A型肉毒素可削弱其肌肉拉力使升肌作用占据优势从而达到提升等目的A型肉毒素提升外眼角和眉尾的下垂颈阔肌注射可降低其对中下面部皮肤的牵拉提升下面部使下颌缘轮廓更清晰

改善腺体分泌皮脂腺表达α7烟碱型乙酰胆碱受体α7nAchR故A型肉毒素可通过阻断胆碱能信号传导和抑制神经调节作用来有效减少皮脂产生缩小毛孔肉毒素微滴注射主要部位为皮脂溢出区相关研究多见于前额

治疗脱发雄激素性脱发与二氢睾酮DHT及微循环不足相关肉毒素可松弛头皮肌肉改善局部血液灌注及含氧量进而清除局部积累的DHT并减少DHT产生从而减轻雄激素对易感毛囊的作用减少毛发脱落

预防性治疗SAMCEP学会共识指出随着人们认识到肉毒素注射对面部皱纹的预防和治疗以及面部稳定主要是眉尾和嘴角均有显著作用越来越多的人要求在更早的年龄注射肉毒素Rivkin等人研究发现长期连续性使用肉毒素可使皮肤和表皮重塑预防皱纹形成并具有改善皮肤质量潜在收益

医疗领域潜在适应症众多肉毒素临床价值持续展现

肉毒素具有强效的神经阻滞作用对于肌肉过度收缩相关的异常运动或姿势疼痛自主神经功能亢进等疾病肉毒素可能是有效的对症疗法

治疗运动障碍肉毒素具有降低痉挛肌肉肌张力的作用改善痉挛发作频率和强度可用于治疗眼睑痉挛偏侧面肌痉挛颈部肌张力障碍喉肌肌张力障碍肢体肌张力障碍震颤抽动障碍口下颌肌张力障碍等疾病

改善痉挛状态肉毒素可用于上运动神经元损害所致的上下肢痉挛状态如对脑卒中所致上肢痉挛状态肉毒素可降低受累腕指屈肌的肌张力或痉挛状态程度减轻残疾程度对成人上运动神经元损伤继发的下肢痉挛肉毒素可降低肌张力减少多发性硬化所致的下肢痛性痉挛改善被动功能

调节自主神经功能障碍双侧腮腺或下颌下腺注射肉毒素可改善患者流涎频率减少唾液分泌量及严重性在腋部掌跖部注射肉毒素可抑制由胆碱能神经支配的汗腺分析从而治疗多汗症此外肉毒素可改善神经源性膀胱过度活动症改善膀胱容量顺应性和逼尿肌稳定性

镇痛肉毒素可用于慢性偏头痛有或无药物过量使用性头痛的预防性治疗可减少头疼发作天数在三叉神经痛带状疱疹后神经痛糖尿病性周围神经痛等神经病理性疼痛也有应用注射后患者疼痛改善或完全缓解

预防和治疗瘢痕肉毒素已被用于预防和治疗病理性瘢痕但具体机制尚不明确可能与肉毒素降低成纤维细胞增殖减少胶原纤维沉积抑制炎症因子释放和减少血管新生等机制有关预防性治疗建议在术后14天内进行肉毒素注射肉毒素联合糖皮质激素皮损内注射治疗增生性瘢痕或瘢痕疙瘩可能由于单糖皮质激素治疗

治疗慢性鼻炎A型肉毒素可改善慢性鼻炎症状尤其是对流涕症状安全有效疗效持久作用机制可能包括抑制鼻部或蝶腭神经节突触前胆碱能神经末梢释放乙酰胆碱诱导鼻黏膜腺细胞凋亡抑制鼻黏膜中炎症介质释放减少鼻黏膜中的嗜酸粒细胞浸润和毛细血管扩张

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天然肉毒素监管严格肉毒素行业准入壁垒高

监管审批门槛

天然肉毒素由肉毒杆菌发酵产生若在生产过程中发生肉毒杆菌的泄露及传播将造成严重的生化风险和公共卫生事件因此各国政府机构对天然肉毒素的研发和生产严格监管开发和制造天然肉毒素除满足GMP要求外还需在BSL-3或更高级别的环境中进行并受到CDC监管因监管严格导致天然肉毒素产品生产门槛极高从研发到上市的周期较长因此产品集中在少数品牌同时过去由于肉毒素企业的销售和盈利可观加之用肉毒杆菌研发过程存在安全风险业内创新研发的动力和能力不足监管也一直停留在传统的认知偏于保守

但是随着肉毒素产品技术研发热度提升尤其是重组蛋白技术在肉毒素研发上的突破研究领域工业领域和监管机构对肉毒素的认知越来越深刻对风险评估越来越客观把控也越来越专业加之监管机构自身的规范管理提升效率等举措目前肉毒素的审批时间已与其它药品类似如分析乐提葆®100单位/瓶在中国药监局的上市审批时间表从申请提报到注册获批总体历时约16个月

生产工序复杂

肉毒杆菌是一种严格厌氧菌对培养基要求严格生产过程需使用BSL-3或以上的特殊建筑和设备并对纳米加工水平要求高鉴定纯化毒素验证安全性及有效性较为困难肉毒素产品贮存和运输过程普遍也需保持全程冷链

批次间稳定性

肉毒杆菌生产肉毒素时会产生其它蛋白物质天然肉毒素效果受到菌株提纯工艺等因素影响产品批次间可能出现差异在定量检测阶段由于制剂中蛋白含量在纳克级别普通仪器难以精确检测通常使用动物实验进行定量但实验动物存在个体间偏差较大的问题如何保证动物试验检测系统的稳定性和准确性是肉毒素产品研发中一个关键环节存在较高的技术壁垒研发能力和经验强的团队从菌株到工艺最终到动物实验的定量检测可形成系统性优势使得批间产品质量更稳定一致并体现为患者治疗的反应率更高反之就可能出现产品质量起伏不定患者治疗反应率低

超敏反应

肉毒素本身为异体蛋白注射后可能诱发机体发生超敏反应目前上市的天然肉毒素产品除XEOMIN®外其它A型肉毒素产品均含有一组由若干血细胞凝集素HA和非毒性非血细胞凝集素NTNH组成的结合蛋白NAPs加之赋形剂的存在注射后可能引起皮肤发生迟发型超敏反应

免疫耐受

A型肉毒素通常注射后3~14天起效有效期通常为3~6个月需多次重复注射随着肉毒素注射次数增多机体产生的中和抗体的滴度逐步提高可能导致注射后继发性无应答出现多次使用后疗效降低的情况

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重组肉毒素具有更高的纯度安全性和更显著的反应率

A型肉毒素主要技术路线分析

根据生产技术的差异A型肉毒素可以分为天然A型肉毒素和重组A型肉毒素两类

天然A型肉毒素使用肉毒杆菌发酵进行生产提纯后获得天然A型肉毒素

重组A型肉毒素通过将A型肉毒素的基因序列表达在大肠杆菌等工程菌中工程菌发酵产生肉毒素前体蛋白激活后获得重组A型肉毒素

资料来源公开信息沙利文分析

重组肉毒素潜力看好海内外多家企业相继布局

海外布局重组肉毒素的企业代表为Ipsen官网数据显示Ipsen目前仅IPN10200一条重组肉毒素管线IPN10200为E型重组肉毒素以患者未满足的长效治疗需求为动力用于治疗神经系统相关的肌肉僵硬痉挛和疼痛通过工程化设计提高肉毒素对受体亲和力增强内化作用降低肉毒素扩散到周围组织的风险提高使用者的耐受性IPN10200已于2021年进入临床研究截至2024年3月该管线有两个适应症处于临床II期试验分别为中度至重度上面部皱纹成人上肢痉挛

国内布局重组肉毒素技术的企业较少根据国家药品监督管理局药品审评中心CDE数据截至2024年9月13日仅有3款重组A型肉毒素管线进入临床阶段分别为誉颜制药的YY001管线君合盟生物的JHM03管线和迪新宸科的DN001管线三家企业的研发进度不一且产品管线的技术工艺上也有所区别

誉颜制药CDE数据显示誉颜制药的YY001于2022年3月获批开展临床I/II期试验适应症为中至重度眉间纹是全球范围内首个进入临床的重组A型肉毒素产品I/II期临床试验已于2023年5月完成同时CDE数据显示该管线已于2023年12月启动III期临床根据公司披露信息YY001已于2024年9月12日召开了临床总结会宣布完成III期临床并启动BLA的申报该管线采用大肠杆菌作为工程菌模拟天然肉毒素产生过程生产出的重组A型肉毒素YY001与天然A型肉毒素从分子结构理化表征生物活性等高度一致且纯度高达99%以上远超目前市场上占据绝大部分销售的天然A型肉毒素临床试验显示使用效果更佳安全性更优此外YY001还于2024年7月获CDE批准开展成人上肢肌肉痉挛临床试验并于2024年9月14日宣布完成了第一例受试者入组这是全球首次将重组A型肉毒素应用于医疗领域的重要里程碑

君合盟继誉颜制药之后君合盟的重组肉毒素管线JHM03于2023年12月获CDE批准开展I/II期临床适应症是中重度眉间纹根据公司披露信息目前JHM03的II期临床试验即将结束君合盟与誉颜制药均采用大肠杆菌发酵生产肉毒素但据专业人士分析其工艺技术和誉颜制药有所区别该工艺与天然肉毒素产生过程有所不同而是采取轻重链分别表达然后二硫键结合的工艺可能导致分子结构变化结构发生变化的分子也许不能完全等同于天然肉毒素其在有效性安全性和免疫原性等方面还有待大量长期的临床运用来验证

迪新宸科迪新宸科的重组A型肉毒素管线DN001于2024年8月获CDE批准开展I/II期临床适应症也为中重度眉间纹对于该管线公开信息尚无更多的披露

根据公开信息国内布局重组肉毒素赛道的企业还有若弋生物耀海诺信其管线均处于临床前阶段

若弋生物通过自主建立了昆虫细胞-杆状病毒新型生产工艺平台致力于开发自抑制型减毒A型肉毒素目前已完成上游下游制剂等工艺环节的开发并进入商业批规模生产预计2024年Q4申报IND

耀海诺信官网显示公司于2024年1月自研立项重组肉毒素开发包括A型和E型两类重组肉毒素重组A型肉毒素已完成菌株筛选和成药性研究工作其纯度超97%活性在2*107 U/mg以上

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誉颜制药重组肉毒素临床表现优异研发进度全球领先

誉颜制药在研管线YY001技术特点

誉颜制药运用基因重组和蛋白表达技术开发使用工程化大肠杆菌进行A型重组肉毒素开发YY001的产生过程与天然肉毒素产生过程一致先使用工程化大肠杆菌发酵产生单链蛋白再经蛋白酶切割后变为一条重链蛋白和一条轻链蛋白重链和轻链蛋白通过一个二硫键连接构成150kDa单一活性双链蛋白即重组肉毒素YY001的分子结构与天然A型肉毒素相同鉴于天然A型肉毒素已有超过三十年的使用经验保证了具有同样分子结构的YY001的生物功能和药理药效作用

誉颜制药创新设计了三重过滤技术YY001产品纯度高比活性高反应率显著150kDa神经毒素比例可高达99%以上显著高于大多数天然肉毒素通常占制剂的13%-15%YY001的高纯度可降低局部给药剂量I/II/III期临床试验显示没有特异性抗体产生安全性更好免疫耐受性更低

此外公司建设了符合GMP规范的生产设施设计YY001冻干制剂年基础产能为200万瓶已于2023年第一季度开始投入使用未来YY001上市后誉颜制药YY001产能可根据市场需求灵活调整产能储备可满足YY001商业化后5年内的20%以上市场总需求

YY001应用场景广泛临床数据优异

YY001具有多个潜在适应症类型包括眉间纹上肢肌肉痉挛眼睑痉挛咬肌肥大以及潜在的疤痕疼痛等在2024年9月12日针对已完成的中重度眉间纹适应症的III期临床总结会上誉颜制药公布的临床数据显示YY001在大规模人群的III期临床试验中表现出与已完成的I/II期临床结果高度的一致性其有效性安全性免疫原性等都全部达到既定的临床终点较对照药的数据表现优异此外誉颜制药凭借其重组蛋白的技术平台依靠肉毒素领域内全球性的专家人才和多年积累的丰富研发经验可展开对A型肉毒素进一步优化升级同时开发肉毒素的更多亚型并通过分子异构蛋白融合等技术有望开发出更具临床价值适应症更广的迭代创新产品

获批在望YY001先发优势显著

据悉誉颜制药在成功完成YY001的III临床试验后即将向NMPA提交上市申报在全球范围内重组A型肉毒素的开发进展最快先发优势明显参比近几年中国获批上市的肉毒素产品注册申报时间如吉适®注册申报时间约22个月乐提葆®注册申报时间约16个月达希斐®注册申报时间约17个月考虑誉颜制药作为国内本土生产企业相比国外生产企业在资料准备和沟通上的便捷性预计YY001的上市申报有望更高效率实现成为全球首款上市的重组A型肉毒素产品从而在商业化销售上延续先发优势将更有利于YY001上市后的市场表现

携手华东医药加快推进YY001市场渠道布局

2023年11月华东医药与誉颜制药签署了产品独家经销协议获得YY001在中国大陆香港澳门地区医美适应症领域的独家经销协议

华东医药业务覆盖医药全产业链其中医美业务板块聚焦全球医美高端市场包括Sinclair欣可丽美学等多家子公司在全球多国设有研发中心及生产基地建立了近300人的专业化市场推广团队已搭建起全球化医美营销网络产品销售已覆盖全球80多个国家和地区其中欣可丽美学为华东医药在国内的市场运营平台在其推广下再生型填充剂Ellansé®伊妍仕®自上市不到3年时间已实现合作医院数量超600家培训认证医生数超1,100人YY001借助华东医药的医美市场营销平台有望在上市后快速渗透全国医美机构改写国内肉毒素竞争格局并凭借其出色疗效成为全球化肉毒素品牌

在重组肉毒素赛道中国企业研发进度已走在世界前沿未来预计随着YY001作为全球首款重组肉毒素获批上市中国将成为重组肉毒素制造和生产大国引领全球肉毒素行业步入新时代

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