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全国首个针对肝癌的iNKT细胞产品获准临床

头豹研究院

2023-11-23 17:56 上海

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2023年11月21日,北京基因启明生物科技有限公司(以下简称“基因启明”)细胞治疗产品“GKL-006注射液”的新药临床试验(IND)申请获得药品审评中心(CDE)许可,即将开启治疗不可切除的原发性肝细胞癌的I/II期临床研究。“GKL-006注射液”作为我国首个进入注册性临床阶段的iNKT细胞治疗产品,正为我国肿瘤免疫疗法的探索之路开辟新的方向。

01

我国不可切除肝癌占比高,生存预后差,免疫治疗成为重要的治疗策略

原发性肝癌,是目前我国第四位常见恶性肿瘤及第二位肿瘤致死病因。据国家癌症中心(NCCR)统计显示,2022年肝癌新发病例和死亡人数分别达到44.2万和39.0万。我国肝癌的高危人群主要包括乙型肝炎病毒(HBV)感染、丙型肝炎病毒(HCV)感染、长期酗酒导致的酒精性肝病(ALD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化人群。尽管近年来随着HBV疫苗的普及以及抗病毒治疗的应用,由病毒驱动的肝癌发病率有所下降,但是酒精性肝炎、非酒精性脂肪性肝病等导致的肝癌发病率呈现上升趋势。按病理学分类,原发性肝癌主要包括肝细胞癌(HCC)、肝内胆管癌(ICC)和混合型肝细胞癌-胆管癌(cHCC-CCA)。我国肝癌以HCC为主,占比75%-85%1。据沙利文分析,从2018年到2022年,中国HCC患者人数从56.2万增加到77.5万,复合年增长率为8.4%。预计到2026年,中国HCC患者人数将达到101.7万,到2030年将达到128.9万。

图1:中国HCC患病人数,2018-2030E

来源:沙利文分析

我国肝癌患者生存预后差,整体5年生存率仅为14.1% 。由于肝癌起病隐匿,晚期肝癌占比高,首次诊断时70%及以上的患者已处于中晚期,失去了外科根治性治疗的机会,且肝癌术后复发率较高,复发后大多数失去再次手术治疗机会

当前,研究人员正积极开发系统抗肿瘤疗法,并取得了良好的进展。基于肿瘤免疫理论,研究人员摸索出了主要的免疫疗法类型:免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗、过继免疫细胞治疗和肿瘤疫苗治疗等。随着对肝癌免疫逃逸机制的深入了解以及更多临床研究的开展,免疫治疗不断打开肝癌的治疗思路。手术切除是当前患者获得长期生存的重要手段,但我国肝癌患者的手术切除率低,存在大量无法从根治性治疗中获益的患者群体。在肝癌的转化治疗中,免疫治疗可以改善患者相关临床指标,为初始不可手术的肝癌患者提供了手术根治的机会,提高患者的生存获益。

此外,我国肝癌患者的术后复发率高,行根治性切除后的5年复发率高达40-70%。在肝癌患者的术后辅助治疗中,免疫治疗可以清除手术残留微小病灶和肝癌细胞,从而降低术后复发率。免疫治疗进一步拓展至围手术期领域的临床探索也正积极开展,针对技术上可行外科手术切除但具有高危复发风险的肝癌患者,术前行免疫治疗以达到缩小肿瘤、减少潜在的微转移灶、增加手术切缘的效果,从而提高手术成功率,降低术后复发风险。

02

iNKT细胞疗法有望为肝癌患者带来更优的免疫治疗方案

不断创新优化的免疫疗法积极改善了肝癌的治疗现状,恒定自然杀伤T(iNKT)细胞免疫疗法作为一种过继细胞疗法,使肝癌治愈成为了可能。iNKT细胞具有独特的细胞学特性表型和功能,其在胸腺中发育,聚集在肝脏中,随后分布在脾、骨髓、淋巴结、皮肤粘膜和外周血等其他部位。iNKT细胞数量稀少、来源有限,在外周血中约占循环T细胞0.01-0.1%。由于共同表达T细胞和NK细胞的典型表面受体,不仅是先天性免疫的组成细胞,同时也是适应性免疫应答的参与者和调节者,因而发挥着多种抗肿瘤效应8。新一代的iNKT细胞疗法在免疫系统中的生物学意义逐渐清晰明朗,相关研究表明其具有治疗有效、人群普适、适应症广泛、异体治疗可行性高的潜在优势。

在肝癌领域,iNKT细胞发挥多重抗肿瘤机制。iNKT细胞可以通过逆转免疫抑制性的微环境中NK细胞及CD8+T淋巴细胞活性,间接杀伤MHC阴性或者阳性的肿瘤细胞,增强体内的抗肿瘤活性。除了逆转NK及CD8+T淋巴细胞活性外,在免疫抑制性的肿瘤微环境中,iNKT细胞还可以减弱髓源性抑制细胞(MDSC)对T淋巴细胞的抑制程度,促使MDSC表型发生改变,可能增加抗原递呈细胞的作用,达到抗肿瘤效果。此外,动物实验中证明Vα14 NKT细胞能够通过CD1d依赖方式识别并杀伤肿瘤相关巨噬细胞。iNKT细胞改善肿瘤微环境的免疫抑制状态,增加机体抗肿瘤活性,有望安全有效地抑制肝癌的恶化、复发及转移,满足肝癌领域的治疗需求。

03

关于基因启明

基因启明成立于2015年,专注于开发实体瘤领域的iNKT细胞系列产品管线,目前正在研发针对肝癌、肺癌、胰腺癌等多种恶性肿瘤的免疫细胞产品和治疗方法。自成立以来,公司逐步搭建细胞基础研究与培养工艺平台,现已拥有完整的iNKT细胞基础研究平台、超规模扩增的细胞培养工艺。围绕着iNKT细胞疗法的细胞制备过程、细胞工程方法等关键性核心技术,公司目前获得中国发明专利5项、美国专利2项以及日本专利2项。

2017至2020年,公司积极开展在国家卫健委备案的治疗中晚期肝癌的临床研究项目,已在北京佑安医院、中国科学院肿瘤医院、地坛医院、世纪坛医院顺利完成相关课题研究。2022年,公司获批北京市科委CAR-iNKT治疗肝癌临床前研究课题。凭借优异的研发能力以及在免疫细胞药物开发领域的创新与突破,公司先后被认证为国家高新技术企业、中关村高新技术企业、专精特新企业、科技型中小企业以及中关村生物医药基地细胞产业重点企业。

04

关于基因启明的研发管线

基因启明以iNKT细胞为基础,开发一系列治疗各类实体瘤的产品管线。无论从在研产品的临床进展或技术矩阵,在全球均处于研发的领先位置。据公开信息披露,公司核心在研管线有4个,其中,已获批注册性临床的 “GKL-006注射液”是一款iNKT细胞疗法产品,正开启针对不可切除的原发性肝细胞癌的I/II期临床研究,更广泛的适应症领域正在临床前开发中,包括胃癌、胰腺癌以及炎症。其他管线,包括同种异体iNKT细胞、CAR-iNKT细胞(iNKT细胞嵌合抗原受体修饰)、iPSCs-iNKT细胞正处于临床前研究阶段。

表1:基因启明核心在研产品管线

来源:公开信息,沙利文分析


基因启明旗下的GKL-006注射液临床获批,是我国首个iNKT细胞治疗领域迈入注册性临床阶段的产品,iNKT细胞疗法或将为实体瘤患者提供更为疗效优异的治疗选择,从而改善以往患者生存期短的治疗困境,提升我国肝癌的总体生存水平。期待更多研发企业积极开展相关研究项目,拓展iNKT细胞疗法的应用前景。

# 医疗
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